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肝癌的这5大类靶向药,一定要掌握
作者:系统管理员    发布于:2018-08-08 10:18:26    文字:【】【】【

导读

肝癌是我国常见的恶性肿瘤,2017版国家癌症中心发表资料显示2013年我国肝癌新发36.2万人,发病率位居全国第三;因肝癌死亡的人数达到了31.6万人,位居第二。

作者:因果


肝细胞癌(HCC)起病隐匿,早起症状不明显,多数人就诊时已失去手术时机,无论是手术、介入治疗或是化疗,其对肝癌的治疗效果仍然不是很满意,目前肝癌的 5年生存率仍非常低。


随着科学技术的发展,靶向药物治疗HCC应运而生,目前针对肝癌的靶点药物主要有表皮生长因子受体(EGFR)抑制药物、血管内皮生长因子受体(VEGFR)拮抗药、多激酶抑制剂、PI3K/Akt/mTOR信号通路、肝细胞生长因子受体(Met)抑制剂、TGFβ受体抑制剂等。


表皮生长因子受体(EGFR)



厄罗替尼(Erlotinib)


通过与细胞内ATP结合位点上的三磷酸腺苷竞争性结合,阻断其酪氨酸激酶的活性而达到治疗目的。目前有研究显示Erlotinib+Bevacizumab联用的效果优于Erlotinib单药,但是包括消化道出血在内的不良反应以及不适用于晚期HCC患者的消极结果不能忽视。



西妥昔单抗(Cetuximab)


通过针对与EGFR结合的酪氨酸激酶的抑制作用,阻断胞内信号转导途径,达到杀死肿瘤的目的。

有研究从不同组合论证了Cetuximab与铂类以及嘧啶类抗代谢药物联合治疗HCC的可行性,但目前从OS以及TTP上来看,Cetuximab+铂类+嘧啶类抗代谢药物联合应用相较于铂类+嘧啶类抗代谢药物并未表现出较大差异,且加用Cetuximab可能带来与之相关的不良反应。从现阶段看,在铂类与抗代谢药物中追加Cetuximab并非必要。


血管内皮生长因子(VEGF)及其受体(VEGFR)



抗肿瘤血管生成已成为肿瘤领域的研究热点,众多直接抗血管生成靶向药物不断问世,其中以VEGF/VEGFR为靶点的药物居多,可分为多靶点酪氨酸激酶抑制剂、VEGF/VEGFR单抗、内皮抑素。多靶点酪氨酸激酶抑制剂是其中研究最为活跃、最受关注的领域。



多靶点酪氨酸酶抑制剂


1.索拉非尼(Sorafenib)


索拉非尼是一种多靶点、多激酶抑制剂,它可以通过抑制RAF/MEK/ERK信号传导通路,直接抑制肿瘤生长;通过抑制VEGFR和PDGFR而阻断肿瘤新生血管的形成,间接抑制肿瘤细胞的生长,被FDA批准用于治疗晚期原发性肝癌的一线用药。


2.瑞格非尼(Regorafenib)


瑞格非尼可通过阻断VEGFR1~3,PDGFRβ,成纤维细胞生长因子受体1,受体酪氨酸激酶,c-Raf等相应靶点而发挥作用。


3.仑伐替尼(Lenvatinib)


Lenvatinib是一种口服的酪氨酸多激酶抑制剂,可作用于VEGFR1~3型、成纤维细胞生长因子受体1~3型、RET、Kit以及PDGFR而产生作用。乐伐替尼可以称得上是目前肝癌新药中最耀眼的明星:


从2017年ASCO大会上公布该药成功用于肝癌,到近期《柳叶刀》继ASCO发表了关于该药临床试验的详细数据,其客观缓解率是索拉非尼的3倍有余(40.6% VS 12.4%),无进展生存期较索拉非尼相比提高了1倍(7.3个月VS 3.6个月),针对中国肝癌患者的总生存期提高了5个月(15个月VS  10.2个月)。


2017年9月在中国最权威的全国临床肿瘤学大会上秦叔逵教授介绍了仑伐替尼对比索拉菲尼在中国患者的临床数据:仑伐替尼组的中位总生存期高达15个月,而索拉非尼组只有10.2个月,足足提高了4.8个月,而且达到了统计学显著(P=0.02620)。


4.舒尼替尼(Sunitinib)


舒尼替尼能够抑制VEGF-R1、VEGF-R2和VEGF-R3以及PDGFR-β、KIT、FLT-3和RET的酪氨酸激酶活性,通过特异性阻断这些信号传导途径达到抗肿瘤效应。舒尼替尼与索拉非尼作用机制相似,但与舒尼替尼相比,索拉非尼对RAF通道有明显的抑制作用。


5.布立尼布(Brivanib)


布立尼布可选择性作用于FGF-2和VEGF信号通路,同时布立尼布可显著地抑制肝细胞癌小鼠模型中肿瘤的生长和血管形成。Ⅰ期和Ⅱ期临床试验都证实了布立尼布在肝癌治疗中的安全性及有效性。


6.利尼伐尼(Linifanib)


利尼伐尼可以选择性抑制大部分VEGFR和PDGFR。Cainap等进行的一项比较利尼伐尼与索拉非尼治疗晚期肝癌的安全性及有效性研究显示利尼伐尼较索拉非尼对肝癌更加敏感,利尼伐尼较索拉非尼可显著性延缓肿瘤进展、延长无疾病进展生存时间、提高客观缓解率,但并未显著性改善OS。



血管内皮生长因子受体(VEGFR)拮抗药


1.阿西替尼(Axitinib)


为一种多激酶抑制剂,可作用于VEGFR(1~3型)、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)β以及c-Kit,可阻断VEGF介导的内皮细胞增殖,达到控制肿瘤生长的作用。


2.阿帕替尼(Apatinib)


甲磺酸阿帕替尼可高度选择性竞争细胞内VEGFR-2的ATP结合位点,阻断下游信号转导,抑制肿瘤组织新血管生成,以高效、低毒著称,是全球首个晚期胃癌的抗血管生成药物。


Qin发起的阿帕替尼治疗进展期原发性肝癌的Ⅱ期研究与Cheng等报道的亚洲多中心的索拉非尼与安慰剂对照治疗原发性肝癌的Ⅲ期临床试验结果TTP、OS对比有明显优势。阿帕替尼的Ⅲ期试验正在进行中。


3.西地尼布(Cediranib,AZD2171)


一种高效的VEGF受体酪氨酸酶抑制剂,可作用于VDGFR(1~3)型以及PDGFR而发挥作用。



VEGF/VEGFR单抗


1.雷莫芦单抗(Ramucirumab)


阻断VEGFR2及其下游相关通路达到促使肿瘤细胞凋亡的目的。


2.贝伐单抗(Bevacizumab)


贝伐单抗是第1个被FDA批准用于临床的抗血管生成药物,它是一种针对VEGF的重组人IgG-1单克隆抗体,可通过与VEGF结合阻止VEGF与VEGFR结合,抑制血管内皮细胞增殖和活化,从而发挥抗血管生成和抗肿瘤作用。目前研究显示贝伐单抗单药或联合化疗或其他靶向药物治疗肝癌疗效显著。



内皮抑素


重组人血管内皮抑素可特异性作用于微血管内皮细胞,抑制其增殖,促进凋亡。我国学者姚宏亮等进行的一项临床研究显示恩度联合TACE治疗原发性肝癌可提高疾病控制率,不良反应轻,对于提高患者OS有一定意义。


针对PI3K/Akt/mTOR信号通路


依维莫司(Everolimus)为mTOR的选择性抑制剂,mTOR是一种关键丝氨酸-苏氨酸激酶,Everolimus可与胞内蛋白FKBP12结合形成抑制性的复合体mTORC1,通过干扰细胞周期、血管生成等作用而产生抗肿瘤目的。


但目临床试验结果提示Everolimus对于中晚期HCC患者的治疗作用效果欠佳,仍需进一步讨论其作为二线药物治疗的临床价值。


肝细胞生长因子受体(Met) 抑制剂



Tivantinib(ARQ197)


为不依赖ATP的竞争性受体拮抗剂,可特异性结合于Met,使其构象失活而产生抗肿瘤效果。一项Ⅱ期试验以中位TTP为观察终点,证明了Tivantinib有效性。



卡博替尼(Cabozantinib)


为一种可阻断Met、VEGFR-2以及RET的多激酶抑制剂。一项针对Cabozantinib作为二线药物治疗进展期HCC患者的Ⅲ期临床试验(NCT01908426)已经完成,其结果近期有望公布。


TGFβ受体抑制剂


现已证实在肝脏疾病中TGFβ的变异与肝纤维化、病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝病、HCC密切相关。Galunisertib(LY2157299)作为TGFβ的特异性抑制剂,可通过特异性抑制HCC生长和迁移而达到其抗肿瘤目的。


Galunisertib(LY2157299)作为TGFβ的特异性抑制剂,可通过特异性抑制HCC生长和迁移而达到其抗肿瘤目的。

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